Hvordan ændrer vores hjerner sig, når vi bliver ældre?

Aldring ændrer krop og hjerne

Aldring er en naturlig og uundgåelig proces. Når vi bliver ældre, sker der fysiske ændringer i vores kroppe, som langsomt påvirker vores kropsfunktioner. Kort sagt er aldring den proces, hvor vores kroppe nedbrydes. Nogle aldersrelaterede forandringer er lette at se, f.eks. i mikroglia og neuronale gener (f.eks. TREM1, NEUN). Andre forandringer sker inde i kroppen, når indre organer og strukturer begynder at blive nedbrudt, f.eks. lever og milt. Derudover bliver vores telomerer typisk kortere under aldring.

Aldring påvirker også hjernen. Det er kendt, at hjernen bliver mindre, når vi bliver ældre. Astrocytter og antallet af neuronale celler ser generelt ud til at være bevaret i menneskehjerner. Mikroglia viste stigning i ekspressionsniveau og oligodendrocytter fald. Vi undersøgte RNA-ekspressionsmønsteret i 10 forskellige hjerneregioner (temporal cortex, occipital cortex, thalamus, cerebellum, hvid substans, hippocampus, substantia nigra, frontal cortex, putamen og medulla. Vi kiggede på syv celletyper (f.eks. mikroglia, astrocytter, oligodendrocytter, neuroner, oligodendrocytforstadier og endotelceller).

Visse aldersrelaterede sygdomme, som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom, forårsager skader på hjernen, der resulterer i symptomer, herunder motoriske og kognitive symptomer (f.eks. hukommelsessvigt, tremor) [1, 2]. Alzheimers og Parkinsons kaldes neurodegenerative sygdomme, fordi de forårsager degeneration (nedbrydning) af neuroner i hjernen. Forskning har vist, at ændringer i cellerne i hjernen ved Alzheimers sygdom begynder årtier før, symptomerne opstår. Disse ændringer omfatter primært fald i astrocytter, mikroglia og endotelceller. Vi brugte exon-mikroarrays på 1.231 post mortem-hjerneprøver fra 134 personer i alderen 16 til 106 år fra den britiske hjernebank (UKBEC). Vi sammenlignede unge med midaldrende og gamle hjerneprøver.

Undersøgelse af gener i hjernecelleprøver

Vi var interesserede i at finde ud af mere om, hvad der sker i hjernen, når folk bliver ældre, og ved neurodegenerative sygdomme. Det er et vanskeligt emne at studere, fordi det ikke er nemt at få fat i hjerneprøver fra mennesker, der er døde. Gennem min postdoc ved UCL ION var jeg så heldig at have adgang til 1.231 hjerneprøver fra 134 afdøde personer i alderen 16 til over 100 år. Disse prøver kom fra mere end 10 forskellige hjerneregioner. Jeg analyserede celler fra disse hjerneprøver for at se, hvilke gener der blev tændt eller slukket med aldring [3].

For at undersøge, hvilke gener der var tændt i hjernecelleprøver, brugte vi en teknik kaldet exon microarrays, som indeholder exoniske probe-sæt. Ved at sammenligne unge, midaldrende og gamle prøver (dataene blev opdelt i tre aldersgrupper) kunne microarray-analysen fortælle, hvilke gener der overvejende blev påvist som ændret i hver hjerneregion. Ni gener blev fundet som almindeligt ændrede i alle regioner, herunder ikke-kodende RNA og mikroglia-markør.

Microarray-analyse af de menneskelige hjerneprøver genererede tre store centrale/interessante/vigtige fund.

For det første fandt vi, at neuroner hovedsageligt var nedregulerede.

For det andet fandt vi, at mikroglia var opreguleret. For det tredje viste oligodendrocytter et blandet mønster af ekspressionsændringer.

Det aldersafhængige fald i ekspressionen af oligodendrocyt- og neuronspecifikke gener stemmer overens med resultaterne af hjernecelletællinger, hvor vi så et fald i antallet af oligodendrocytter og neuroner i den frontale cortex.

Tilsammen fortæller alle disse resultater os, at når hjernen ældes, falder neuronale celler i udtryk, mens mikrogliaceller forbliver aktive. Disse cellulære ændringer kan være med til at forklare nogle af de ændringer, vi ser ved aldring, herunder i inflammatoriske markører, og kan betyde, at mikroglia påvirkes mere end neuroner.

Ved at studere ændringer i celletype-specifikke gener på tværs af flere hjerneområder, tager vores nuværende undersøgelse et skridt i retning af at give et “stort billede” af de molekylære og cellulære ændringer i menneskets aldrende hjerne.

Vi fandt markant ændrede gener i det aldrende menneskes hjerne, herunder inflammatoriske og celletypespecifikke markører.

Vores undersøgelse kaster lys over mikroglias rolle i aldring og åbner nye muligheder for genopfyldning af mikroglia i den aldrende hjerne i fremtiden.

Mine data kan således give indsigt i glias rolle i de regionsspecifikke cellulære forandringer i den aldrende hjerne.

Alt i alt indikerer dataene, at de cellulære ændringer under aldring involverer et dramatisk skift i glias regionale identitet.

Men gennem en international fælles indsats er et komplet atlas af hjernens transkription baseret på prøver fra to personer (Allen Brain Atlas) er blevet opnået.

Undersøgelser i mus

Vi analyserede også RNA-Seq-data fra mikroglia-depleterede og repopulerede unge og gamle mus, simpelthen for at undersøge sammenlignelige ændringer med vores transkriptomstudie af den menneskelige hjerne [4]. Gennem beregningsanalyser (nemlig ANOVA, hierarkisk klassifikation) har vi fundet, at ældre mus havde lavere niveauer af genekspression for gener fra astrocytter, mikroglia og endotelceller, hvilket betyder, at disse celler faldt i musenes hjerner, da musene blev ældre. Hippocampus og substantia nigra er de hjerneområder, der påvirkes i de tidlige stadier af Alzheimers sygdom, og det er de to hjerneområder, hvor vi så store skift i udtrykket af astrocyt- og oligodendrocyt-specifikke gener hos ældre mus. Det fortæller os, at der kan findes parallelle ekspressionsændringer til dem, der ses i den aldrende hjerne hos mennesker, i unge og gamle mus.

Hvad fortæller disse resultater os om Alzheimers og Parkinsons?

Dette studie er en ressource for yderligere undersøgelser af forholdet mellem aldring og den cellulære fase af demens. Det lærer os også om mikroglias potentielle rolle i den aldrende hjerne. Det er interessant, at nogle af de gener, som vi fandt ændret i den aldrende hjerne, var de samme gener, som viste sig at være enten stigende eller faldende i blodet hos Parkinson-patienter [5]. Det betyder, at disse ændringer også kan være ens. Både fald og stigning i ekspressionsændringer blev påvist. Endelig var de aldersrelaterede ændringer i udtrykket af glial-specifikke gener mest dramatiske i hippocampus og substantia nigra, som er de hjerneområder, der er påvirket af Alzheimers [6] og Parkinsons sygdomme [7, 8].

Hidtil er ændringer i RNA-ekspression næsten ikke blevet undersøgt i aldring, og man har primært undersøgt andre veje, f.eks. ændret intracellulær kommunikation, genomisk ustabilitet, telomertab, tab af proteostase, metabolisk dysregulering, dereguleret næringsstofsansning og stamcelleudmattelse + kalorirestriktion (se figur 3).