Hvordan fortæller vores celler tiden?

Udgivet: 5. februar 2019

Forfattere

Katharine F. Addison, Julia Jade Harris

Vidste du, at dine celler kan fortælle, hvad klokken er? Hver eneste celle i din krop har sit helt eget ur. Disse ure er ulig alle andre. Der er ingen tandhjul eller gear. Tiden indstilles af jordens rotation, så vores kroppe er perfekt afstemt med nat og dag. Selv om du måske ikke engang er klar over deres eksistens, styrer disse ure mange aspekter af dit liv. Fra hvornår du spiser og sover til din evne til at koncentrere dig eller løbe hurtigt – urene styrer det hele. Hvordan fungerer disse ure, og hvordan fortæller de tiden? Hvad sker der med vores ure, hvis vi ser tv sent om aftenen eller flyver til den anden side af jorden? Denne artikel undersøger disse spørgsmål og forklarer de videnskabelige opdagelser, der har hjulpet os med at forstå svarene.

Det biologiske ur

Vores celler lærte at se tiden, før vi gjorde. Hver eneste celle i vores krop har sit helt eget ur. I modsætning til de ure, vi er vant til, har urene i vores celler ingen tandhjul eller gear: de er biologiske. Vores biologiske ure holder næsten perfekt tid med 24 timers cyklus af lys og mørke på jorden. Vi kalder denne regelmæssige daglige cyklus for cirkadiske rytme. Ordet circadian kommer af det latinske circa og dies, som betyder “omkring dagen”. Døgnrytmen tilpasser vores søvn-vågen-cyklus til lys-mørke-cyklussen, så vi føler os vågne om dagen og søvnige om natten. Den gør tarmen klar til at fordøje maden i løbet af dagen, men hjælper os med ikke at føle os sultne, når vi sover om natten. Det bestemmer, hvornår vi er mest opmærksomme (midt på formiddagen), hvornår vi er mest koordinerede (tidligt på eftermiddagen), og hvornår vi har mest muskelstyrke (sent på eftermiddagen). Kropstemperaturen og blodtrykket stiger og falder også i løbet af dagen. Selv vores immunsystem fungerer efter en 24-timers plan, der styres af døgnrytmen.

Døgnrytmer er ikke unikke for mennesker: Næsten alle organismer på jorden har et biologisk ur. Planternes ure får deres blade til at åbne sig om dagen og lukke sig om natten. Urene hos nataktive dyr fremmer aktivitet om natten og søvn om dagen. Ved at følge ændringer i dagslysets længde kan planter og dyr følge både en årlig og en daglig rytme. Fra blomster, der blomstrer om foråret, til monarksommerfugle, der migrerer før vinteren, er biologiske ure ansvarlige. Bortset fra i de mørkeste huler og dybeste oceaner, hvor sollyset aldrig når frem, er alt liv på vores planet synkroniseret med jordens rotation.

Urets tandhjul

Vores biologiske ure ligner ikke noget ur, vi kan aflæse. Tandhjulene i urene er proteiner. Urproteiner produceres og nedbrydes i en cyklus, der varer 24 timer (se boks 1 for en detaljeret forklaring). Denne cyklus tikker af sted i hver eneste celle i kroppen, hvilket betyder, at hver celle har sit eget ur. Men hvordan holder alle disse separate små ure trit med hinanden? De koordineres af et centralt ur i hjernen, som kaldes den suprachiasmatiske kerne (forkortet SCN). SCN synkroniserer alle vores cellulære ure med jordens rotation. Hvordan udfører den denne vanskelige opgave? Ved hjælp af sollys! (Figur 1).

Boks 1 – Urgener og Nobelprisen 2017.

I 1971 fandt Seymour Benzer og Ronald Konopka en mærkelig bananflue, som havde en ændret døgnrytme. Forskerne opdagede, at denne flue havde en mutation i et gen, som de kaldte period [1]. Dette var det første bevis på, at vores ure styres af vores gener. På denne dag blev det første “ur-gen” opdaget. Så hvordan får menstruation vores ure til at tikke? Forskere fandt ud af, at menstruation fremstiller et protein kaldet PER produceres og destrueres i en kontinuerlig 24-timers cyklus (figur 2). I løbet af natten giver period instruktioner til PER om at blive lavet. Efterhånden som PER opbygges i cellens cytoplasma det forbinder sig med et andet protein, TIM. Når PER forbindes med TIM, kan det komme ind i cellekernen – hvor period-genet bor. Her fortæller PER period, at det skal stoppe med at lave mere PER. I løbet af dagen ødelægges PER langsomt. Når natten nærmer sig, er mængden af PER i cellen så lav, at hele cyklussen begynder forfra, og der laves en ny portion PER. Opdagelsen af denne cyklus var så monumental, at Nobelprisen i 2017 gik til de forskere, der gjorde den: Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash og Michael W. Young [2].

Figur 1: Justering af vores ure efter sollyset.

Sollyset registreres af særlige lysdetekterende celler, kaldet ipRGC’er, bagerst i øjet. ipRGC’erne sender signaler til SCN i hjernen. Disse signaler behandles for at koordinere urene i alle kroppens celler, så de er synkroniseret med lys-mørke-cyklussen.

Figur 2: Tandhjulene i det biologiske ur.

Niveauet af PER-protein følger en 24-timers cyklus, hvor det stiger om natten og falder i løbet af dagen. (1) PER-proteinet produceres fra period-genet om natten. (2) I cytoplasmaet parrer PER-proteinet sig med TIM-proteinet, så det kan komme ind i kernen. (3) Når det er inde i kernen, hæmmer PER sin egen produktion. Når niveauet af PER falder under en vis mængde, øges produktionen af PER igen. Hele cyklussen tager 24 timer.

Indstilling af urene ved hjælp af solens lys

Ligesom et gammelt ur skal biologiske ure justeres til den korrekte tid hver dag. Lys registreres af celler på bagsiden af vores øjne, som kaldes fotoreceptorer. De fleste fotoreceptorer registrerer lys, så vi kan se verden omkring os. Men i 2002 opdagede man en ny type fotoreceptorer, som sender signaler direkte til SCN [3]. Disse særlige fotoreceptorer kaldes intrinsiske fotosensitive retinale ganglionceller eller ipRGC’er. Hvis ipRGC’erne fungerer, kan selv blinde mennesker holde deres rytme på linje med sollyset [4].

Ved hjælp af sollys kan SCN tilpasse døgnrytmen til gradvise ændringer i dagslyset, efterhånden som vi bevæger os gennem årstiderne. Men pludselige ændringer i lys-mørke-cyklussen kan få os til at føle os helt ude af balance. Du har måske selv oplevet det: Det kaldes jetlag. Siden opfindelsen af flyet har mennesker kunnet krydse tidszoner i løbet af få timer. Et fly kan dumpe os i skarpt dagslys, når vores biologiske ur er ved at forberede os på at sove. Det kan få os til at føle os døsige, svimle og endda utilpasse. Symptomerne på jetlag kan vare i flere dage, fordi det tager SCN tid at tilpasse sig den nye tidszone. Nu hvor du ved, at SCN bruger lys til at tilpasse sig tidspunktet på dagen, vil du ikke blive overrasket over at høre om den bedste kur – tilbring noget tid i solen!

Forveksler vi vores ure?

I over fire milliarder år var solen den eneste kilde til lys på planeten Jorden. For kun 150 år siden opfandt Thomas Edison lyspæren. Siden da har vores planet været oversvømmet af lys. Vi tager vores adgang til lys for givet – det er så let som at trykke på en kontakt. Men bør vi være mere forsigtige med at trykke på kontakten? Forskning tyder på, at kunstigt lys forstyrrer vores døgnrytme.

Planeten, der aldrig sover

Kunstigt lys betyder, at vi kan forlænge aktiviteterne i dagtimerne til om natten. Det skaber en 24-timers kultur med restauranter og butikker, der er åbne hele natten. Vi kan udføre næsten alle aktiviteter, fra læsning til bilkørsel, på alle tider af døgnet. Der er fordele ved dette. For eksempel er adgang til sundhedspleje på alle tidspunkter en livreddende realitet. Men hvad med de læger og sygeplejersker, der arbejder om natten? Folk, der arbejder om natten, skal skifte deres søvn- og vågenhedscyklus frem og tilbage og går ofte i dagevis uden at se noget naturligt sollys. Det kan få deres biologiske ure til at gå i stå, og så går alle de ting, der er afhængige af deres ure, også i stå, inklusive søvnen. De mulige sundhedsmæssige konsekvenser af dette er anført i boks 2. Vi bør gøre alt, hvad vi kan, for at holde vores døgnrytme i gang.

Boks 2 – Konsekvenserne af en forvirret døgnrytme og søvnmangel.

God søvn og en regelmæssig døgnrytme er afgørende for, at vores krop og sind fungerer godt. Hvad er vigtigst – søvnen eller døgnrytmen? Det er et svært spørgsmål at svare på, for det er svært at forstyrre den ene uden at forstyrre den anden. Hvis du forvirrer din døgnrytme (f.eks. med jetlag), vil du som regel også miste noget søvn. Hvis du holder dig vågen om natten (f.eks. på grund af skærmbrug om natten), kan det forstyrre din døgnrytme. Korte forstyrrelser kan give øjeblikkelige problemer, som normalt kan afhjælpes med en god nats søvn. Kronisk søvnmangel eller døgnrytmeforvirring kan føre til langvarige problemer for krop og sind.

Kortvarigt søvntab eller jetlag

– Problemer med at koncentrere sig

– Øget stress

– Følelsesmæssig lidelse

– Føler sig utilpas

– Hukommelsesproblemer og indlæringsvanskeligheder

– Dårlig fysisk præstation og koordination

Langvarigt søvntab eller døgnrytmeforvirring

– Humørsvingninger og psykologiske problemer

– Problemer med hjerte og blodtryk

– Fedme og diabetes

– Nedsat immunrespons

– Øget risiko for kræft

– Forværring af eksisterende medicinske tilstande

Skærmtid

Der er kommet en ny fjende til vores døgnrytme: LED-skærme. Telefoner, computere og fjernsyn har LED-skærme, som udsender en enorm mængde blåt lys. Blå er den lysfarve, som ipRGC’erne er bedst til at registrere. Når dette blå lys kommer fra solen, er det en god ting – vores hjerner får signalet fra ipRGC’erne: “Det er dag, hold dig vågen.” SCN reagerer ved at hæmme produktionen af et hormon, der gør os søvnige, kaldet melatonin. Når solen går ned, er der ikke længere noget naturligt blåt lys, og så produceres der melatonin, og vi bliver søvnige (figur 3).

Figur 3: Lysets effekt på søvnhormonet.

Melatonin er et hormon, der får os til at føle os søvnige. (A) Solskin stopper dannelsen af nyt melatonin (på billedet er vandhanen slukket). Men melatonin bliver altid nedbrudt (på billedet, dryppende afløb). Så i dagtimerne er niveauet af melatonin i kroppen lavt, og vi føler os ikke søvnige. (B) Mørket sætter gang i produktionen af melatonin (på billedet er hanen tændt). Så niveauet af m elatonin stiger, og vi bliver søvnige, når det er sengetid. (C) Brug af LED-skærme efter mørkets frembrud forstyrrer denne rytme ved at stoppe melatoninproduktionen, ligesom solen gør det. Det forhindrer os i at føle os søvnige, selv om vores kroppe er klar til at gå i seng.

Forestil dig nu, hvad der sker, hvis du tænder for en LED-skærm efter mørkets frembrud. Blåt lys vil blive registreret af dine ipRGC’er, som ikke kan se, at det blå lys ikke kommer fra solen. Så din hjerne får det samme signal: “Det er dag, hold dig vågen.” SCN fortæller kroppen, at den skal producere mindre melatonin, og niveauet af melatonin falder [5]. Med så lidt melatonin i kroppen kan det være meget svært at falde i søvn, selv ved sengetid. For at undgå at forvirre vores døgnrytme bør vi forsøge ikke at bruge elektroniske apparater efter mørkets frembrud; det kan endda være bedst at lægge dem i et andet rum om natten. Det kan virke drastisk, men bare én nat med manglende søvn og forvirret døgnrytme kan have alvorlige konsekvenser for krop og sind (boks 2).

Sammenfatning

Uden at vi kan se eller aflæse dem, holder bittesmå ure i vores kroppe trit med jordens rotation. Disse ure styrer adfærden hos næsten alle organismer på planeten og sikrer, at vi alle gør de rigtige ting på det rigtige tidspunkt af dagen. Tandhjulene i disse ure er gener og proteiner, der cykler i en 24-timers rytme i hver celle. Alle disse cellulære ure koordineres af et centralt ur i hjernen. Sollyset bruges til at holde den indre rytme synkroniseret med verden omkring os. Normalt foregår hele denne proces så gnidningsløst, at vi ikke engang er opmærksomme på vores biologiske ure. Men når vores ure er ude af sync, mærker vi effekten. Vores moderne verden med 24-timers lys, LED-skærme og flyrejser kan forvirre vores biologiske ure. Vi bør gøre, hvad vi kan, for at hjælpe vores ure med at holde tiden.

Forfatterens bidrag

KFA og JJH researchede og skrev artiklen sammen.

Ordliste

Biologisk ur: En molekylær mekanisme, der holder styr på tiden i en organismes celler og giver anledning til døgnrytmer.

Døgnrytme: Enhver proces i en organisme, der falder ind i en 24-timers rytme eller cyklus.

Periode: Urgenet, der koder for PER-proteinet.

PER: Et protein, der er involveret i indstillingen af den cirkadiske rytme: dets niveauer svinger i en regelmæssig 24-timers cyklus.

Cytoplasma: Den geléagtige substans, der giver cellerne deres form.

SCN: Suprachiasmatisk kerne, som er den del af hjernen, der styrer og synkroniserer hele kroppens døgnrytme.

ipRGC: Intrinsisk fotosensitiv retinal ganglioncelle, som er en særlig celle bagerst i øjet, der registrerer lys og sender denne information direkte til SCN.

Information om artiklen

Vi vil gerne takke Isabell Whitely for hendes omhyggelige gennemgang af artiklen og Carles Bosch for hans indsigtsfulde kommentarer til figurerne. KA vil også gerne takke Patologisk Selskab for at have finansieret hendes praktikophold hos JH.
Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i fravær af kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

[1] Konopka, R. J., og Benzer, S. 1971. Urmutanter af Drosophila melanogaster. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68:2112-6. doi: 10.1073/pnas.68.9.2112

[2] Nobelprisen. Nobelprisen i fysiologi og medicin 2017 – pressemeddelelse. Tilgængelig online på: https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html (besøgt 14. juli 2018).

[3] Berson, D. M. 2003. Mærkeligt syn: ganglionceller som døgnrytmefotoreceptorer. Trends Neurosci. 26:314-20. doi: 10.1016/S0166-2236(03)00130-9

[4] Czeisler, C. A., Shanahan, T. L., Klerman, E. B., Martens, H., Brotman, D. J., Emens, J. S., et al. 1995. Undertrykkelse af melatoninudskillelse hos nogle blinde patienter ved udsættelse for stærkt lys. N. Engl. J. Med. 332:6-11. doi: 10.1056/NEJM199501053320102

[5] Pilorz, V., Tam, S. K. E., Hughes, S., Pothecary, C. A., Jagannath, A., Hankins, M. W., et al. 2016. Melanopsin regulerer både søvnfremmende og ophidselsesfremmende reaktioner på lys. PLoS Biol. 14:e1002482. doi: 10.1371/journal.pbio.1002482

Addison KF og Harris JJ (2019) How Do Our Cells Tell Time? Forside. Young Minds. 7:5. doi: 10.3389/frym.2019.00005
Silvia Bunge
Indsendt: 25. juli 2018; Accepteret: 14. januar 2019; Udgivet online: 5. februar 2019.
Copyright © 2019 Addison og Harris

Læs videre

Du ser bolden flyve mod dig, kun en halv meter væk. Du sprinter for at gribe den, mens du pumper dine ben så hårdt, du kan. Du griber bolden og holder fast i den med fingrene. Så hører du pludselig din mors stemme kalde på dig. Det går op for dig, at det er tid til aftensmad, så du skynder dig hjem igen. Hvordan kan alt dette ske? Du ved selvfølgelig, at din hjerne styrer din krop, men hvordan ved den, hvad dine øjne ser, eller hvordan får den dine ben til at løbe? Din hjerne består af milliarder af celler, der kaldes neuroner. Dine neuroner bærer information i form af elektriske impulser. Neuronerne kommunikerer med hinanden og resten af din krop ved særlige mødepunkter, der kaldes synapser.

Vores hjerner er som utroligt komplekse puslespil med milliarder af brikker, der har vokset og udviklet sig, siden før vi blev født. Men vidste du, at små, hårlignende strukturer på vores celler kaldet primære cilier spiller en stor rolle i denne proces? Primære cilier fungerer som antenner, der hjælper vores hjerneceller med at kommunikere, rejse og endda opbygge forbindelser ved at styre samlingen af dette store puslespil. Men når de primære fimrehår ikke kan dannes ordentligt eller ikke kan fungere problemfrit, kan det påvirke udviklingen af mange organer, herunder hjernen. Forskere har fundet ud af, at kortere eller færre primære cilier er forbundet med tilstande, der kan påvirke hjernens udvikling, herunder en gruppe lidelser, der kaldes ciliopatier. Ved at forstå betydningen af primære cilier kan vi finde ud af mere om hjernens udvikling og den rolle, cilier spiller i samlingen af dette store puslespil.

Som mennesker kan vi bruge ord som “sulten” og “mæt” til at kommunikere, hvornår vi har brug for at spise i løbet af dagen. Men mus, som ofte bruges til at studere spiseadfærd i laboratoriet, kan ikke fortælle os, hvad de føler. Vi trænede mus til at fortælle os, om de var sultne eller mætte. Derefter tændte og slukkede vi for bestemte celler i et hjerneområde kaldet hypothalamus for at se, om disse specifikke celletyper kunne få en mus til at føle sig sulten eller mæt. Vores forskning viste, at når vi tændte for bestemte hjerneceller i et område kaldet hypothalamus’ bueformede kerne, fik det musene til at rapportere, at de var sultne, selv om de lige havde spist, og deres maver burde føles fyldte. Disse resultater giver os et fingerpeg om, hvordan hjernen arbejder med at kontrollere sult.

Nogle gange kan børn ikke bo hos deres biologiske (biologiske) forældre. Det kan være, fordi forældrene er syge eller ude af stand til at tage sig af deres børn på grund af de udfordringer, forældrene står over for. I sådanne tilfælde kan plejefamilier træde til og hjælpe. En plejefamilie er som en anden familie, hvor børn kan bo midlertidigt, eller indtil de bliver voksne. Plejeforældrenes opgaver er de samme som alle andre forældres: De leger med børnene, tilbyder følelsesmæssig støtte, hjælper med lektier, sørger for mad og drikke, og sørger for et trygt hjemmemiljø. Ikke desto mindre er det en stor forandring at flytte til en ny familie, og det kan være en udfordring. Nogle børn kan være vrede eller kede af det, have svært ved at stole på nye mennesker eller have oplevet slemme ting. Det vigtigste er dog, at børn og plejeforældre ikke er alene i disse situationer. Der er et stort team, kaldet familieplejesystemet, som sørger for, at børn og forældre har det bedst muligt.

Tak for din tilmelding.

Du modtager om et øjeblik en e-mail med et link, hvor du bekræfter tilmeldingen.

Med venlig hilsen
MiLife