Forfattere
Aksoner er de tynde og lange forlængelser af neuronale celler, der slynger sig væk fra cellekroppen. Aksoner i vores nervesystem er som broer, der spænder over lange afstande for at bringe information fra en nervecelle til en anden. Men aksoner er levende og har brug for næringsstoffer og energi for at overleve. Aksoner degenererer, hvis de løber tør for næringsstoffer og energi. Det resulterer i ødelæggende symptomer ved mange tilstande, der kaldes neurodegenerative sygdomme. Forskere skal forstå, hvorfor og hvordan aksoner degenererer for at forhindre eller forsinke, at det sker. Nylige studier har identificeret en destruktionsproces, der fører til energitab og død af skadede aksoner. Destruktionsprocessen afsluttes af et “nedrivningshold”, der drives af vagthundmolekylet SARM1. Blokering af dette nedrivningshold forsinker skadede aksoners død og hjælper syge aksoner. Disse resultater kan føre til nye behandlingsformer, der kan mindske symptomerne hos mange mennesker, der lider af neurodegenerative sygdomme.
Det er tid til aftensmad, og du hører din mor kalde dig ud i køkkenet. Du springer op fra sofaen, og pludselig – YOW! – lander din fod lige på en af din lillebrors dinosaurlegetøj med pigge! Du er måske ikke klar over det, men på denne korte tid blev der sendt utallige beskeder gennem din krop om at bevæge dine ben, trække din fod væk og desværre føle smerten (figur 1).
Nervesystemet, som består af hjernen, rygmarven og en masse nerver, har ansvaret for at sende disse beskeder. Nervesystemet arbejder hele tiden, uden at vi er klar over det. Hver gang du griber en bold, mærker den bløde pels på en hund eller tager en matematiktest, er dit nervesystem på arbejde! Hjernen gør det muligt for os at lære og tænke. Rygmarven og nerverne sender beskeder fra hjernen til kroppen og sender information til hjernen fra omverdenen.
Hvordan gør vores nervesystem alle disse fantastiske ting? Særlige celler kaldet nerveceller eller neuroner kommunikerer information til resten af vores nervesystem ved hjælp af kemiske og elektriske signaler.
Neuroner har fire hoveddele: dendritter, cellelegeme, akson og aksonterminalen (figur 1). Dendritter er de små grene af neuronet, som modtager indkommende beskeder fra andre neuroner, de er forbundet med. Signalerne bevæger sig derefter gennem neuronets cellekrop, som er kontrolcentret for cellens aktiviteter. Til sidst når signalerne den største del af neuronet: aksonet. Aksoner strækker sig langt ud fra cellekroppen og videresender beskederne til andre neuroner eller mål. Dette sker for enden af axonet, kaldet axonterminalen. Ligesom broer gør det muligt for biler at køre for at nå land på den anden side, er aksoner vigtige “broer” i nervesystemet (figur 1). De tillader elektriske og kemiske signaler at bevæge sig op til 1 m væk! Ingen anden celletype i din krop kan gøre det!
Større aksoner er dækket af en myelinskede. Det holder det elektriske signal stærkt og giver det et hastighedsboost. Myelinskederne er ligesom isoleringen af de elektriske kabler i væggene i dit hus. I nerverne hjælper særlige celler kaldet Schwann-celler med at lave myelinskederne (figur 1). I hjernen og rygmarven produceres myelinskederne af celler, der kaldes oligodendrocytter. Aksoner, der er grupperet sammen i bundter omgivet af myelin, ser hvide ud, når de undersøges i mikroskopet. Derfor kalder vi områder med disse strukturer for “hvid substans”.
Nogle gange går tingene galt i neuroner. Da aksoner er lange, tynde og følsomme strukturer, er de typisk de første, der går i stykker. Aksoner er også meget “sultne”. De har brug for masser af energi for at holde den elektriske og kemiske “trafik” flydende. Nyere studier har opdaget, at noget af den energi, aksonerne har brug for, kommer fra de omkringliggende Schwann-celler og oligodendrocytter.
Når der ikke er nok energi, kan trafikken langs aksonerne blive påvirket. Dette bidrager til aksondød. Som forklaret tidligere er aksoner vigtige for korrekt kommunikation mellem neuroner. Hvis for mange aksoner dør, kan det forstyrre kommunikationen mellem neuronerne. Forestil dig, at flere basketballspillere på samme hold blev skadet på én gang. Det ville være meget svært for resten af holdet at spille godt! På samme måde kan axon-degeneration forstyrre holdet af neuroner.
Faktisk er axon-degeneration en tidlig og central begivenhed i mange neurodegenerative sygdomme, for eksempel er degeneration af aksoner, der forbinder musklerne (figur 1), en af årsagerne til amyotrofisk lateral sklerose (ALS). Det fører til meget svage muskler, hvilket gør det svært for patienterne at bevæge sig og trække vejret. Et andet eksempel er Alzheimers sygdom, hvor vigtige hjerneaksoner og deres terminaler degenererer. Det resulterer i problemer med hukommelse og tænkning. Ved øjensygdommen grøn stær dør aksonerne i synsnerven bag øjeæblet. Det kan medføre blindhed. Multipel sklerose er en anden sygdom, der forårsager mange ødelæggende symptomer. Vi er ikke sikre på hvorfor, men kroppens immunsystem angriber fejlagtigt myeliniserede aksoner i denne tilstand. I øjeblikket studerer neuroforskere axon-degeneration for at finde en måde at reducere den på. På den måde håber de at kunne hjælpe mennesker, der lever med neurodegenerative sygdomme.
Lad os tænke på axonet som en lang bro igen. Hvis der sker en alvorlig skade på et axon, bliver “broen” svag, og den elektriske og kemiske “trafik” kan ikke længere køre sikkert over den. Et hærgende nedrivningshold slippes løs for at rive broen ned, fordi det efter kroppens mening er bedre at rive en svært beskadiget bro ned end at forsøge at vedligeholde en ødelagt.
Den proces, hvor kroppen ødelægger den beskadigede del af et akson, kaldes Walleriansk degeneration(figur 2). Den britiske videnskabsmand Augustus Waller beskrev først denne proces, da han kiggede på afskårne frønerver gennem et mikroskop [1]. Kan du forestille dig, hvor svært det må have været med den teknologi, man havde for 170 år siden? På trods af dette fandt Augustus Waller ud af, at skadede aksoner i den overskårne frønerve bryder i stykker i en hurtig degenerationsproces. Andre celler end neuroner hjælper med at skille aksonerne ad.
Hos laboratoriemus er ødelæggelsesprocessen færdig for tusindvis af afbrudte aksoner i en overskåret nerve inden for 2-3 dage efter skaden [2]. Det går endnu hurtigere, hvis vi kun ser på enkelte aksoner. De ødelægges hurtigt inden for få timer [2]. Se, det er hurtigt og rasende! Tænk på Walleriansk degeneration som et ekspres nedrivningsprogram – i stedet for at lade broen smuldre og forfalde over tid, bruger nedrivningsholdet deres værktøjer til hurtigt at rive broen ned. Bagefter kommer et oprydningshold og fjerner resterne af axonerne. Det hjælper med opbygningen af nye aksoner.
Ligner Wallersk degeneration den axon-degeneration, der sker ved neurodegenerative sygdomme? I de sidste tre årtier har neuroforskere fundet ud af, at axon-degenerationen i nerverne hos syge patienter gennem et mikroskop ligner Walleriansk degeneration. Det er derfor, de kalder aksondøden ved neurodegenerative sygdomme for Wallersk degeneration, selvom der ikke er tale om overskæring af aksoner. Derudover opdagede de, at særlige genetiske mutationer der blokerer nedrivningsprogrammet i mus, undertrykker i høj grad både Wallersk degeneration og Wallersk-lignende degeneration [3]. Forestil dig aksoner, der er adskilt fra deres cellelegemer, og som kan overleve i ugevis i mutante mus’ overskårne nerver. De samme mutationer forsinker også degenerationen af syge aksoner og reducerer i nogle tilfælde symptomerne på neurodegenerative sygdomme. Det er også interessant, at de samme mutationer forårsager de samme effekter i andre arter, som f.eks. bananfluen. Det fortæller os, at aksondestruktionen i forskellige arter styres af det samme nedrivningsprogram. Det er vigtigt, at disse resultater viser, at en overskåret nerve kan bruges som en nyttig model til at forstå Wallerian-lignende degeneration i neurodegenerative sygdomme.
Selvom du måske foretrækker at spise slik, minder dine forældre dig om at spise frugt og grønt, fordi disse fødevarer indeholder vigtige næringsstoffer, der giver os energi og hjælper os med at holde os stærke. For at axoner kan forblive stærke og sunde, har de brug for et særligt næringsstofmolekyle kaldet. NAD spiller en vigtig rolle i axonets evne til at producere den energi, det skal bruge for at overleve. Energien genereres gennem vejene glycolyse og mitokondriel respiration, som kræver NAD for at fungere. NAD fremstilles af molekylet NMN af enzymet NMNAT2. NMNAT2 er fordelt i hele det sunde akson ved hjælp af et leveringssystem kaldet aksonal transport [4] (Figur 3A). Når niveauerne af NMNAT2 falder, fordi et akson er skadet eller sygt, kæmper aksonet på grund af det resulterende fald i NAD og energi (figur 3B).
Men hvad sker der, hvis disse problemer tager overhånd? Stærke ændringer i NMN og NAD udløser aktivering af molekylet SARM1 [5, 6]. SARM1 kan ses som en vagthund og chefen for Wallerian degenerations nedrivningshold (figur 3B). Det holder konstant øje med, hvad der sker i axonet ved at snuse sig frem til mængderne af NAD og NMN. Når det aktiveres, ødelægger SARM1 alt resterende NAD og fremskynder axonets energitab. Det er nedrivningsholdets signal til at begynde at arbejde. Calpains er nedrivningsholdets vigtigste redskaber til at skille syge aksoner ad. Disse værktøjer er enzymer, der hugger axonets stillads op som små jackhammere (figur 3).
For at vende tilbage til lighederne mellem Wallersk og Wallersk-lignende degeneration: Mange neuroforskere mener nu, at aktiveringen af SARM1 og nedrivningsholdet også finder sted i syge axoner, ligesom det sker i afskårne axoner. De mener, at blokering af SARM1 kan bruges til at redde aksoner i neurodegenerative sygdomme.
Aksoner kan let bryde sammen som broer, der smuldrer. Ødelæggelsen af aksoner ved Wallerian-lignende degeneration kan føre til alvorlige problemer i mange neurodegenerative sygdomme. Med vores nye viden om, hvordan nedrivningsholdet og deres kommandør kan kontrolleres, begynder vi at tro på, at der er måder, hvorpå vi kan redde aksoner. Måske vil læsere som jer en dag bruge jeres nervesystemer til at opdage nye måder at redde aksoner på, hvilket kan hjælpe mennesker med mange neurodegenerative sygdomme!
Neuro-degenerative sygdomme: En stor gruppe af sygdomme forårsaget af nervesystemets gradvise nedbrydning.
Wallersk degeneration: Den biologiske proces, hvor en afbrudt nervestump med dens skadede aksoner degenererer.
Mutation: En ændring i strukturen af et gen, der overføres til efterfølgende generationer og kan føre til produktion af et ændret protein.
NAD: Nicotinamid adenin dinucleotid: molekyle, der findes i alle levende celler, og som er vigtigt for at forsyne cellerne med energi.
Glykolyse og mitokondriel respiration: Centrale metaboliske veje, der bruger sukkermolekylerne glukose og pyruvat til at producere energi.
Mitokondrier: Mitokondrier er specialiserede strukturer i vores celler, der er nøglen til energiproduktion. Ligesom batterier driver de forskellige funktioner i cellerne.
NMN: Nicotinamid mononuculeotid: et molekyle, der bruges til at generere NAD.
Enzym: En klasse af proteiner, der skabes af alle organismer, og som er ansvarlige for at fremskynde biokemiske reaktioner.
NMNAT2: Nicotinamid mononukleotid adenylytransferase 2: Et enzym i aksoner, der hjælper med at producere NAD.
[1] Waller, A. 1850. Eksperimenter på sektionen af glossopharyngeal og hypoglossal nerver af frøen og observationer uf de alternativer, der produceres derved i strukturen af deres primitive fibre. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 140:423-9.
[2] Beirowski, B., Adalbert, R., Wagner, D., Grumme, D. S., Addicks, K., Ribchester, R. R., et al. 2005. Den progressive karakter af Wallerian degeneration i vildtype og langsom Wallerian degeneration (WldS) nerver. BMC Neurosci. 6:6. doi: 10.1186/1471-2202-6-6
[3] Coleman, M. P., og Hoke, A. 2020. Programmeret axon-degeneration: fra mus til mekanisme til medicin. Nat. Rev. Neurosci. (2020) 21:183-96. doi: 10.1038/s41583-020-0269-3
[4] Sleigh, J. N. 2020. Axonal transport: leveringssystemet, der holder nerveceller i live. Front. Young Minds (2020) 8:2. doi: 10.3389/frym.2020.00012
[5] Figley, M. D., Gu, W., Nanson, J. D., Shi, Y., Sasaki, Y., Cunnea, K., et al. 2021. SARM1 er en metabolisk sensor aktiveret af et øget NMN / NAD (+) -forhold for at udløse axondegeneration. Neuron. (2021) 109:1118-36.e11. doi: 10.1016/j.neuron.2021.02.009
[6] Jiang, Y., Liu, T., Lee, C. H., Chang, Q., Yang, J. og Zhang, Z. 2020. Den NAD+ -medierede selvhæmmende mekanisme for pro-neurodegenerativ Sarm1. Nature (2020) 588:658-63. doi: 10.1038/s41586-020-2862-z
Når du læser disse ord, er hundredvis af millioner af nerveceller elektrisk og kemisk aktive i din hjerne. Denne aktivitet gør det muligt for dig at genkende ord, fornemme verden, lære, nyde og skabe nye ting og være nysgerrig på verden omkring dig. Faktisk er vores hjerner – Homo sapiens‘ – de mest fascinerende fysiske substanser, der nogensinde er opstået på jorden for ca. 200.000 år siden. Hjernen er så nysgerrig og ambitiøs, at den stræber efter at forstå sig selv og helbrede sine skrøbelige elementer, når den bliver syg. Men på trods af de seneste vigtige fremskridt inden for hjerneforskningen ved vi stadig ikke, hvordan vi skal lægge brikkerne i hjernens puslespil. Det er på grund af dette, at der for nylig er startet flere store hjerneforskningsprojekter rundt om i verden. Vi deltager i et af dem – Human Brain Project (HBP) [1]. Hovedformålet er systematisk at katalogisere alt, hvad vi ved om hjernen, at udvikle geniale eksperimentelle og teoretiske metoder til at undersøge hjernen og at sammensætte alt, hvad vi har lært, til en computermodel af hjernen. Alt dette er muligt, da vores hjerne selv har designet kraftfulde computere, internettet og sofistikerede matematik- og softwareværktøjer, som snart vil være kraftfulde nok til at modellere noget så komplekst som den menneskelige hjerne i computeren. Dette projekt vil give en ny og dybere forståelse af vores hjerne, hjælpe os med at udvikle bedre kure mod dens sygdomme og i sidste ende også lære os, hvordan vi kan bygge smartere, lærende computere. Det vigtige er, at vores hjerne kun har brug for et par måltider om dagen (og måske lidt ekstra slik) for at klare det hele – det er meget mere energieffektivt end selv en simpel computer. Lad os så fortælle dig historien om HBP.
…
Vidste du, at læger kigger på tusindvis af menneskers hjerner hver dag? På hospitaler over hele landet kigger vi ind i patienternes hjerner for at se, om noget er gået galt, så vi kan forstå, hvordan vi kan hjælpe med at behandle den enkelte patients tilstand. Hjerneafbildningsteknologi spiller en vigtig rolle i at hjælpe læger med at diagnosticere og behandle tilstande som hjerneskader . Bag kulisserne er der særlige kameraer, som giver os mulighed for at se dybt ind i patienternes hjerner hver dag.
…
Hjernen har fascineret os i umindelige tider. Nogle af de første seriøse diskussioner om den menneskelige hjerne startede i det gamle Egypten, hvor kongen af Alexandria tillod dissektioner af forbrydere i levende live for at studere menneskets anatomi [1]. De, der udførte dissektionerne, åbnede kranieknoglen og så hjernen i levende live. Da de skar gennem hjernen, opdagede de store rum inde i den. Disse rum var forbundet med hinanden som kamre i et hus. De var også fyldt med en unik, krystalklar væske, som vi nu kender som cerebrospinalvæske eller hjernevæske. De var så begejstrede for dette fund! De troede, at menneskelige sjæl befinder sig i disse væskefyldte kamre. De forsøgte at forstå, hvordan væsken bevæger sig på tværs af disse kamre, fordi de troede, at det kunne forklare, hvordan det menneskelige sind fungerer.
…
Vidste du, at den mad, du spiser, påvirker dit helbred? Vigtigst af alt kan det, du spiser, have en negativ effekt på det mest komplekse organ i din krop: din hjerne! Utroligt nok påvirker den mad, du spiser, neuronerne, som er de vigtigste celler i hjernen. I hjernen forårsager en usund kost, der er rig på fedt og sukker, betændelse i neuroner og hæmmer dannelsen af nye neuroner. Det kan påvirke den måde, hjernen fungerer på, og bidrage til hjernesygdomme som depression. På den anden side er en kost, der indeholder sunde næringsstoffer som f.eks. omega-3-fedtsyrer, gavnlig for hjernens sundhed. En sådan kost forbedrer dannelsen af neuroner og fører til forbedret tænkning, opmærksomhed og hukommelse. Alt i alt gør en sund kost hjernen glad, så vi bør alle være opmærksomme på, hvad vi spiser.
…Få inspiration og viden om praksis og cases, evidens og forskning, kurser, netværksmøder og vores Læringsplatform – alt sammen til at styrke din faglige udvikling.
Du kan til enhver tid trække dit samtykke tilbage ved at afmelde dig nyhedsmailen.
Du modtager om et øjeblik en e-mail med et link, hvor du bekræfter tilmeldingen.
Med venlig hilsen
MiLife
