Forfattere
Når en organisme udvikler sig fra en enkelt befrugtet ægcelle, hvordan opstår så alle de forskellige organer og væv i dens krop? Hvordan ved nogle celler, at de skal blive til nerver, andre til hud og andre til knogler eller blod? Vi har brugt årtier på at studere et protein kaldet Notch, der spiller en rolle i denne type beslutninger. Notch sidder på celleoverfladen og hjælper cellerne med at kommunikere med hinanden for at beslutte, om de skal vokse, dele sig, specialisere sig eller forblive i ro. Denne kommunikation, kaldet signalering, styrer, hvordan cellerne organiserer sig under udviklingen. I denne artikel beskriver vi, hvordan Notch transporterer beskeder fra ydersiden af en celle hele vejen ind i cellekernen, hvor generne aktiveres eller deaktiveres. Vores arbejde med fluer og orme har bidraget til at vise, at dette system er vigtigt for mange dyr, herunder mennesker. Forståelsen af, hvordan Notch fungerer, har afsløret fascinerende sammenhænge mellem udvikling, normal vedligeholdelse af væv og endda sygdomme som kræft og Alzheimers.
Dr. Artavanis-Tsakonas, Greenwald og Struhl blev tildelt Canada Gairdner International Award 2025 “For banebrydende arbejde med Notch-signalvejen, som har bidraget væsentligt til vores forståelse af, hvordan celler kommunikerer med hinanden under udvikling, hvordan disse signaler regulerer cellernes skæbne, og hvordan forstyrrelser kan føre til udviklingsdefekter og kræft“.
Alle dyr består af millioner (eller endda milliarder) af celler, der er arrangeret i forbløffende komplekse og omhyggeligt gentagne mønstre. Har du nogensinde set nærmere på en sommerfuglevinge? Sommerfugle af samme art har vinger, der er næsten identiske, med samme form, størrelse og farverige mønstre af striber og pletter. For at opbygge så præcise og smukke mønstre skal cellerne vide, hvor de er, beslutte, hvad de skal gøre, og koordinere deres valg med deres naboer.
Men hvordan ved cellerne, hvad de skal blive? I de tidligste stadier af livet er de første celler, der udgør et foster, næsten ens. Men efterhånden som kroppen tager form, begynder disse celler at træffe beslutninger. En kan blive en del af nervesystemet. En anden kan hjælpe med at danne et øje, et fordøjelsesorgan eller et lem. Disse beslutninger afhænger af samtaler mellem cellerne – signaler, der siger ting som: “Du bliver en nervecelle – jeg bliver en hudcelle” eller “Du holder dig i ro, mens jeg deler mig”. Disse samtaler mellem cellerne foregår konstant, mens kroppen tager form, og sikrer, at alle dele udvikler sig på det rigtige tidspunkt og på nøjagtig den rigtige måde. En af de vigtigste måder, dette sker på, er gennem et kommunikationssystem kaldet Vi tre har brugt mange år på at afdække, hvordan Notch-signalering fungerer, fra identifikationen af genet til det første “håndtryk” mellem to celler og helt frem til ændringerne inde i cellens kontrolcenter, cellekernen. Vi har hver især fokuseret på forskellige aspekter af processen, ofte ved hjælp af forskellige organismer. Vores opdagelser har sammen med mange andre forskeres bidrag været med til at forklare et af de vigtigste kommunikationssystemer i biologien. Iva var fascineret af dette problem fra en ung alder. “Som barn havde jeg en bog om menneskekroppen og var forbløffet over, at det hele starter med en enkelt celle”, sagde hun. “Så jeg var nysgerrig efter ‘udviklingsbiologi’, selv før jeg vidste, at der fandtes et sådant felt”.
Det gen, der koder for Notch-proteinet, blev først identificeret for mere end 100 år siden, da forskere, der studerede bananfluer, fandt en mutantflue med hakket vinger (figur 1). Men det var først i 1980’erne, at det gen (DNA-instruktioner), der forårsagede vingedefekten, når det muterede, blev identificeret [1]. Omkring samme tid blev et lignende gen kaldet LIN-12 i C. elegans, en mikroskopisk rundorm, og det viste sig at kode for et protein, der er ormens version af fluens Notch [2]. Opdagelsen af, at Notch-relaterede proteiner hjælper celler med at kommunikere i både fluer og orme – to meget forskellige arter – antydede, at dette signalsystem sandsynligvis fungerer på samme måde på tværs af mange arter – selv mennesker. Desuden gav muligheden for at studere disse proteiner i begge systemer forskerne mulighed for at udnytte de forskellige eksperimentelle styrker ved hver organisme.
Notch sidder på overfladen af mange celler, med en del uden for cellen og en anden del indeni (figur 2A). Man kan tænke på det som en sensor: det hjælper en celle med at reagere på signaler fra sine naboer og beslutte, hvad den skal gøre næste gang. Signalet kommer fra et partnerprotein, kaldet en, på overfladen af en nabocelle. For at signalet kan fungere, skal de to celler røre hinanden for at bringe Notch og dets ligand sammen, som et håndtryk (figur 2B). Disse signaler forekommer igen og igen under udviklingen for at hjælpe cellerne med at beslutte, om de skal dele sig, specialisere sig eller bare slappe af. Et særligt træk ved Notchs funktion er, at det ofte er involveret i kommunikation, der går begge veje, fra en celle til dens naboer og tilbage igen, hvilket gør det muligt for cellerne at koordinere deres valg om, hvad de skal gøre.
Da forskerne indså, at Notch hjælper cellerne med at træffe beslutninger, var det næste store spørgsmål: Hvordan styrer et signal uden for cellen, hvordan beslutninger træffes ved at aktivere eller deaktivere gener inde i cellekernen? Svaret viste sig at være både overraskende og elegant.
Når Notch “giver hånd” til sin ligand, skærer en speciel molekylær “saks” proteinet to steder – først uden for cellemembranen og derefter indeni (figur 2C, D). Disse snit frigiver en del af Notch inden i cellen, kaldet det intracellulære domæne (, som derefter kan trænge ind i cellekernen. Dette fund rejste muligheden for, at det intracellulære domæne kunne bevæge sig til cellekernen for at kontrollere aktiviteten af udviklingsrelaterede gener – men denne hypotese om “spaltning og nuklear import” skulle bevises.
For at få dette bevis blev der udviklet nye molekylære værktøjer i bananfluer for at spore, om det intracellulære domæne af Notch kunne nå frem til cellekernen og, når det var der, tænde og slukke for gener (figur 2D) [3]. Yderligere undersøgelser i orme og fluer bekræftede hypotesen ved at identificere proteiner kaldet Kuzbanian og Presenilin som den molekylære saks, der foretager henholdsvis det første og det andet snit, hvorved det intracellulære domæne frigives til sin rejse til cellekernen [2, 4]. Samlet set bidrog dette arbejde til at forklare, hvordan et signal, der starter på overfladen af en celle, kan ændre det, der sker dybt inde i cellen.
Først troede mange forskere, at ligandhåndtrykket var nok til at aktivere Notch – men der ventede endnu en overraskelse. I stedet for blot at røre ved hinanden skal signalet trække i Notch (figur 2C) [5]. Når liganden binder sig til Notch, trækker den signaludsendende celle liganden tilbage i sig selv gennem en proces kaldet. Forestil dig det som om signalcellen trækker sin hånd tilbage under håndtrykket. Dette træk udfolder en del af Notch på ydersiden af cellen, hvilket får den til at blive skåret af Kuzbanian, den første molekylære saks. Først efter dette første snit kan Presenilin, den anden molekylære saks, foretage det endelige snit, der frigiver det intracellulære domæne. Uden trækket sker ingen af snittene.
Et af de første spor om trækket kom fra undersøgelser, der viste, at der er behov for specielle “adapter”-proteiner i den sendende celle for at binde liganden og markere den til endocytose [5]. Endocytoseprocessen strækker derefter Notch-molekylet og udsætter den rigtige del af Notch for den Kuzbanian-saks. “Tanken om, at Notch skal rives op for at blive aktiveret, var et stort fremskridt”, forklarede Gary. “Det, der fik os til at lægge mærke til det, var fundet af de specifikke adapterproteiner, der er nødvendige for at trække”.
Notch er ikke kun vigtigt for at hjælpe embryoner med at udvikle sig korrekt. Selv i voksne organismer giver Notch cellerne mulighed for at træffe valg baseret på signaler fra deres naboer. Denne proces hjælper med at regulere celledeling og reparerer normal slitage på væv, især væv, der konstant vokser eller ændrer sig, såsom hud eller tarme. Det hjælper endda hjerneceller med at kommunikere med hinanden og danne minder om tidligere oplevelser.
Når Notch-signalvejen er for aktiv eller ikke aktiv nok, kan det forvrænge kommunikationen mellem cellerne og få dem til at træffe forkerte beslutninger [6]. Dette kan forårsage problemer i udviklingen; for eksempel er nogle hjertefejl, som babyer fødes med, forbundet med mutationer i Notch. Mange andre molekyler hjælper også med at kontrollere Notchs aktivitet. De sikrer, at signalet ikke er for stærkt eller for svagt, hvilket er vigtigt for en sund udvikling og for at forebygge sygdom. For eksempel kan et gen, som Iva har fundet i C. elegans, der forhindrer “for meget” Notch-signalering, hjælpe med at stoppe visse blodceller i at vokse ukontrolleret i en type kræft kaldet leukæmi [6]. Spyros har opdaget, hvordan disse ekstra kontrolniveauer tilføjer kompleksitet til det grundlæggende Notch-signaleringssystem [7], og han siger, at disse fund “får os til at indse, hvor tæt forbundne forskellige biologiske systemer kan være”.
Sammen har vores arbejde bidraget til at afdække, hvordan Notch-signalering gør det muligt for celler at kommunikere på præcise, koordinerede måder – fra det øjeblik, cellerne begynder at “rykke hænder”, til ændringerne i genaktiviteten dybt inde i cellekernen. Notch er afgørende under udviklingen og fortsætter med at forme kroppen gennem hele livet. Selvom denne forskning begyndte med simple organismer som bananfluer og orme, viste opdagelserne sig at være vigtige for mange dyr, herunder mennesker. Disse opdagelser hjalp med at afsløre, hvordan ændringer i en enkelt vej kan påvirke alt fra udvikling til sygdom.
Berømte forskere bliver ofte spurgt, hvad de ville sige til unge mennesker, der er nysgerrige efter videnskab eller ønsker at hjælpe andre. For Spyros starter det med vedholdenhed og en følelse af undren. “Jeg har aldrig haft et øjeblik, hvor jeg overvejede at give op”, sagde han. “Når man analyserer biologiske fænomener, er der altid et næste skridt og et næste spørgsmål. Har jeg været skuffet over nogle eksperimenter? Bestemt. Men når man beskæftiger sig med videnskab, er det en del – en stor del – af vores eksistens.” Iva minder unge forskere om, at fremskridt sjældent er ligetil – der er altid forvirrende resultater, mislykkede eksperimenter og blindgyder. Men hvis man holder fast, kan det øjeblik, hvor noget endelig lykkes, være uforglemmeligt. Gary understreger, at videnskab ikke kun handler om at indsamle fakta – det handler om at tænke klart, opbygge stærke argumenter og have modet til at stille spørgsmålstegn ved det, som andre tager for givet. I en tid, hvor videnskabelige beviser undertiden afvises, misforstås eller bøjes for at passe til nogens mening, finder vi håb i jeres generation. Unge mennesker, der er nysgerrige, tænker kritisk, følger beviserne og fortsætter med at stille dristige spørgsmål, selv når de står over for udfordringer, er dem, der vil føre videnskaben – og samfundet – fremad.
Notch: Et protein, der findes på mange celler, og som hjælper dem med at “kommunikere” med deres naboer og beslutte, hvad de skal gøre under udvikling, reparation og andre vigtige processer.
Signalering: Den måde, hvorpå celler sender og modtager beskeder, ofte ved hjælp af specielle proteiner, for at hjælpe dem med at træffe beslutninger, samarbejde eller reagere på forandringer i kroppen.
LIN-12: Et gen i rundorme, der koder for et protein, der er tæt beslægtet med Notch, og som hjælper cellerne med at beslutte, hvad de skal blive under udviklingen.
Ligand: Et molekyle på overfladen af en celle, der binder sig til en receptor på en anden celle – ligesom Notch – for at starte et signal mellem de to.
Intracellulært domæne: Den del af et protein, som Notch, der befinder sig inde i cellen. Når det frigives, kan det bevæge sig til cellekernen og hjælpe med at kontrollere, hvilke gener der er aktive.
Kuzbanian: Den første “molekylære saks”, der hjælper med at klippe Notch, efter at det har modtaget et signal. Dette første snit forbereder Notch til det andet snit med Presenilin.
Presenilin: Den anden “molekylære saks”, der hjælper med at klippe Notch, efter at det har modtaget et signal. Dette snit frigiver et stykke, der går til cellekernen og tænder eller slukker gener.
Endocytose: En proces, hvor en celle trækker molekyler på sin overflade tilbage ind i cellen ved at indkapsle dem i membranen – en vigtig begivenhed i aktiveringen af Notch-signalering.
[1] Wharton, K. A., Johansen, K. M., Xu, T., og Artavanis-Tsakonas, S. 1985. Nukleotidsekvensen fra det neurogene locus Notch antyder et genprodukt, der deler homologi med proteiner, der indeholder EGF-lignende gentagelser. Cell 43, 567–581. doi: 10.1016/0092-8674(85)90229-6
[2] Greenwald, I. 2012. Notch og genetikkens fantastiske kraft. Genetics 191, 655–669. doi: 10.1534/genetics.112.141812
[3] Struhl, G., og Adachi, A. 1998. Notchs adgang til og virkning i cellekernen in vivo. Cell 93, 649–660. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81193-9
[4] Struhl, G., og Greenwald, I. 1999. Presenilin er nødvendigt for Notchs aktivitet og adgang til kernen i Drosophila. Nat. 398, 522–525. doi: 10.1038/19091
[5] Langridge, P., og Struhl, G. 2017. Epsin-afhængig ligand-endocytose aktiverer Notch ved hjælp af kraft. Cell 171, 1383–1396. doi: 10.1016/j.cell.2017.10.048
[6] Vlierberghe, P. V., og Ferrando, A. 2012. Den molekylære basis for akut lymfoblastisk leukæmi i T-celler. J. Clin. Invest. 122, 3398–3406. doi: 10.1172/JCI61269
[7] Guruharsha K, G., Kankel M, W., og Artavanis-Tsakonas, S. 2012. Notch-signalsystemet: nye indsigter i kompleksiteten af en bevaret signalvej. Nat. Rev. Genet. 13, 654–666. doi: 10.1038/nrg3272
Mennesker har lavet musik i titusinder af år. Men hvad sker der i din hjerne, når du lytter til dit yndlingsband eller din yndlingsmusiker? I denne artikel følger du lydens rejse fra ørerne til hjernen, hvor forskellige områder arbejder sammen, mens du lytter til musik. Musik involverer mange hjernefunktioner, såsom lydbehandling, hukommelse, følelser og bevægelse. Du vil også opdage, at hjernen kan lære at genkende velkendte mønstre i musik, hvilket kan hjælpe med at forklare, hvorfor musik kan gøre os glade, triste eller endda ophidsede. Til sidst vil du udforske, hvad der sker i musikeres hjerner, når de spiller på deres instrumenter.
…
Kunstig intelligens (AI) systemer bliver ofte rost for deres imponerende præstationer inden for en lang række opgaver. Men mange af disse succeser skjuler et fælles problem: AI tager ofte genveje. I stedet for virkelig at lære, hvordan man udfører en opgave, bemærker den måske bare enkle mønstre i de eksempler, den har fået. For eksempel kan en AI, der er trænet til at genkende dyr på fotos, stole på baggrunden i stedet for selve dyret. Nogle gange kan disse genveje føre til alvorlige fejl, såsom en diagnose fr , der er baseret på hospitalsmærker i stedet for patientdata. Disse fejl opstår selv i avancerede systemer, der er trænet på millioner af eksempler. At forstå, hvordan og hvorfor AI tager genveje, kan hjælpe forskere med at designe bedre træningsmetoder og undgå skjulte fejl. For at gøre AI mere sikker og pålidelig skal vi hjælpe den med at udvikle en reel forståelse af opgaven – ikke bare gætte ud fra mønstre, der har fungeret tidligere.
…
Er du nogensinde faldet og slået hovedet, mens du legede? Følte du dig lidt svimmel og havde ondt i hovedet? Hvis ja, kan du have fået en hjernerystelse! Hjernerystelser kan ske hvor som helst. De kan ske under sport, når du leger med dine venner eller endda når du cykler med dine forældre. Det kan være svært at vide, om du har fået en hjernerystelse. Mange børn og forældre er ikke sikre på, hvad de skal gøre, hvis nogen får en hjernerystelse. Læger og forskere ved, at det hjælper dig med at komme dig hurtigere, hvis du gør det rigtige efter en hjernerystelse. Denne artikel forklarer, hvad en hjernerystelse er. Den hjælper dig med at se, om du eller en ven har fået en hjernerystelse, og fortæller dig, hvad du skal gøre, hvis du nogensinde får en hjernerystelse.
…
Hjertet er en meget vigtig muskel, der arbejder uafbrudt for at pumpe blod og levere vigtige næringsstoffer og ilt til alle dele af kroppen. Denne artikel ser på, hvordan hjertet fungerer normalt, og hvad der sker, når det fungerer unormalt, som det er tilfældet med en tilstand kaldet atrieflimren (AF). AF er en almindelig tilstand, der opstår, når hjertet slår uregelmæssigt og ude af takt. AF kan øge en persons risiko for at udvikle alvorlige problemer som hjertesvigt eller slagtilfælde. Denne artikel ser også på, hvordan AF kan diagnosticeres, hvad der forårsager AF, og de forskellige måder, det kan behandles på.
…