Hjerneforstyrrelser: Når ét dårligt protein ødelægger hele flokken

Udgivet: 20. september 2022

Forfattere

Mohammad Amine Reslan, Maha Tabet, Rachel Nickles, Kevin K. W. Wang, Firas Kobeissy

Celler er komplekse strukturer, som holdes sammen af et trådlignende net, der kaldes cytoskelettet. Bittesmå rør kaldet mikrotubuli er en vigtig del af cytoskelettet. Mikrotubuli kan samles, skilles ad og samles igen som legoklodser. Mikrotubuli er særligt talrige i hjernens nerveceller. For at udføre deres arbejde har mikrotubuli brug for særlige hjælpere, der kaldes tau-proteiner, som forhindrer mikrotubuli i at smuldre ved at sætte sig fast på overfladen af rørene. Desværre kan tau-hjælperne nogle gange forlade deres job og blive ballademagere i cellen. Resultatet er optrævling af mikrotubuli, ødelæggelse af cytoskelettet og i sidste ende cellens død. En alvorlig sygdom, der opstår på grund af en fejlfunktion af tau-proteiner, kaldes en tauopati. I denne artikel vil vi beskrive tau-proteinernes funktion og forklare, hvad der sker, når de vender sig mod cellen.

Celler har også skeletter!

Hvad tror du, der ville ske, hvis bygningsarbejdere besluttede sig for at bygge et hus uden bærende bjælker og søjler? Der er en god chance for, at huset ville falde sammen! Hvad tror du, der ville ske, hvis folk ikke havde stærke skeletter? De ville ikke være i stand til at stå op eller gå rundt, og de ville sandsynligvis ligne smeltet ost.

Ligesom vores kroppe og de bygninger, vi bor i, har vores celler brug for strukturel støtte for at bevare deres form og ikke falde sammen. Alle celler, inklusive hjerneceller, får støtte fra en struktur, der kaldes cytoskelet. “Cyto” betyder celle, så cytoskelettet er cellernes bærende skelet. I hjernen består cytoskelettet af filamenter og rør, der krydser og overlapper hinanden for at opretholde den tydelige stjerneform på hjerneceller, der kaldes neuroner. Cytoskelettet er ikke fastlåst i sin form – det er snarere fleksibelt og kan omformes for at ændre sin 3D-struktur. Nye tråde og ledninger tilføjes, mens andre fjernes alt efter cellens funktion og de beskeder, den modtager. For eksempel skal en muskelcelle ændre form, når den får besked på at trække sig sammen eller slappe af. Det ville ikke være muligt, hvis cytoskelettet var stift og ufleksibelt.

Mikrotubuli er en hovedkomponent i cytoskelettet. “Mikro” betyder lillebitte, og “tubulus” betyder lille rør. Mikrotubuli findes i overflod i hjerneceller og er samlet på samme måde som legoklodser, hvilket betyder, at de kan tages fra hinanden og genopbygges (figur 1). Mikrotubuli fungerer ikke alene – de har brug for hjælp fra flere hjælpeproteiner, der understøtter deres stabilitet. En meget vigtig gruppe af disse hjælpere er kendt som tau-proteiner (udtales som wow, men med et “t”). Tau-proteiner hjælper med at forhindre mikrotubuli i at falde fra hinanden (figur 1). Desværre kan tau nogle gange gå fra at være mikrotubuliens superhelt til at blive en skurk og forårsage mange problemer inde i cellen [1].

Figur 1: (A) Mikrotubuli er sat sammen af Lego-lignende brikker. (B) Stykkerne passer sammen og danner lange kæder. (C) Kæderne danner med hjælp fra tau mikrotubuli, som er rørlignende strukturer. (D) Tau-proteiner spiller rollen som superhelte ved at holde mikrotubuli sammen, så de ikke falder fra hinanden.

Tangly Tau: Superhelt eller skurk?

Tau findes hovedsageligt i hjernens og rygmarvens neuroner. Neuroner gør det muligt for hjernen at sende og modtage beskeder til og fra kroppen. For at udføre dette job har neuroner dele, der strækker sig og forgrener sig i mange retninger. Disse forlængelser kaldes aksoner og dendritter. Dendritter ligner grenene på et træ, og deres opgave er at modtage indgående beskeder. Neuroner har kun ét akson, som ligner et kabel eller en ledning, der strækker sig over en meget lang afstand. Axonets opgave er at transportere beskeder væk fra nervecellen til enhver anden celle. Det er her, tau kommer ind i billedet. Aksoner er rige på tau-protein, fordi de indeholder en masse mikrotubuli til at understøtte deres langstrakte struktur.

Lad os forestille os et hold tau-proteiner, som pludselig beslutter sig for at holde op med at hjælpe mikrotubuli. Tau-hjælperne holder måske op med at udføre deres arbejde, fordi de nogle gange får en vis bonus, ligesom ekstra penge, så de holder op med at arbejde, indtil bonussen er brugt. Denne bonus kommer i form af et molekyle kendt som en fosforylgruppe som er en gruppe af ilt- og fosforatomer (figur 2). Overvej nu et scenarie, hvor tau-hjælperne får en større bonus, end de burde, så de siger deres job op, fordi de nu har masser af penge, og de melder sig ind i en klub, der kun accepterer rige og arbejdsløse tau-medlemmer. Disse klubber er kendt som neuro-fibrillære tangles (NFT’er): “neuro”, fordi de forekommer i neuroner, og “fibrillær”, fordi tau-proteinerne ligner små fibre, der er rodet sammen i knuder og sammenfiltringer. Når mange tau-hjælpere holder op med at arbejde, kollapser mikrotubuli uden nogen tau-støtte. Og ikke nok med det: NFT’er er onde! De overbeviser andre tau-hjælpere om, at de også skal melde sig ind i deres klub og sige deres job op! Derfor er de skurkene i mange sygdomme, der er kendt som tauopathies. “Pathy” betyder “sygdom i”, så tauopatier er sygdomme i tau (figur 3) [2].

Figur 2: (A) En phosphorylgruppe består af oxygenatomer og et phosphoratom. (B) Ustabile mikrotubuli stabiliseres af tau-proteiner, der sætter sig fast på mikrotubuli og fungerer som elastikker, der holder de Lego-lignende stykker sammen. (C) I nærvær af masser af fosforylgrupper, som er som bonuspenge for tau, opgiver tau-proteinerne deres job og melder sig ind i NFT-klubben. (D) Uden tau-proteiner til at fungere som lim falder mikrotubuli fra hinanden, hvilket er katastrofalt for neuronet.
Figur 3: Når hjernen skades, kan tau-proteiner binde sig til fosforylgrupper og forlade mikrotubuli for at danne NFT’er. I fravær af tau går mikrotubuli i opløsning. Sammen med mikrotubulernes opløsning fører de giftige NFT’er til neuronernes død. Den resulterende hjernesygdom kaldes en tauopati.

NFTS: En hjerne CA-TAU-STROPHE

Tau ser ud til at være en synder i mange sygdomme, der påvirker hjernen. For eksempel har man fundet ansamlinger af ond Tau og NFT’er i Alzheimers sygdom, en alvorlig hjernesygdom, der påvirker hukommelse og tænkning. Da forskere observerede Alzheimers-patienters hjerner under mikroskopet, lagde de mærke til store mængder NFT’er inde i neuronerne. Forskerne er dog stadig ikke sikre på, om tau og NFT’er forårsager Alzheimers sygdom, men de ved, at tau og NFT’er helt sikkert forårsager skade på hjernen. Det skyldes, som tidligere nævnt, at mikrotubuli kollapser, når tau holder op med at hjælpe og støtte dem. Uden mikrotubuli bliver neuronernes cytoskeletter løse, og til sidst kan neuronerne ikke kommunikere med hinanden , som de burde. Og så dør de. Når hjernens neuroner dør, dør hjernen – og intet menneske kan naturligvis overleve uden en hjerne [3].

En stor bule i hovedet, som i tilfældet med en traumatisk hjerneskade (TBI)), kan også føre til, at tau-proteiner danner NFT’er (figur 3). Fald, bilulykker og sportsskader som dem i fodbold eller boksning kan alle føre til TBI. Forskere har bemærket, at når hjernen skades, får tau-hjælperne straks masser af de fosforylgruppe-“bonusser”, vi nævnte tidligere. Derefter fortsætter de med at danne NFT’er og begynder at skabe problemer. Forskere mener, at TBI’er kan bidrage til udviklingen af Alzheimers sygdom og andre alvorlige hjernesygdomme som kronisk traumatisk encefalopati, en lidelse, der resulterer i hjernedegeneration og er observeret hos skadede sportsspillere [4].

I en nøddeskal

Nu ved du, at neuroner har et bærende skelet, der kaldes cytoskelettet, som er fleksibelt og består af bittesmå rør, der kaldes mikrotubuli. Mikrotubuli holdes limet sammen ved hjælp af tau-proteiner, som især findes i hjernens neuroner. Tau-proteiner kan nogle gange blive dårlige og skabe NFT’er, som klumper sig sammen og skaber problemer i hjernen, hvilket resulterer i hjernesygdomme kaldet tauopatier.

En sidste ting: Selv om vi ved, at tau kan blive skurken, der skaber problemer i hjernen, er tau ikke den eneste skurk. Andre arbejdere i og uden for cellen kan komme på afveje og blive til skurke. Vores kroppe har mange forsvar – gode fyre, som forsøger at forhindre de onde i at tage over. I modsætning til i filmene er det desværre ikke altid de gode, der vinder kampen. Derfor er det vores opgave at beskytte vores hjerner mod farer så meget som muligt. Det kan vi gøre ved at bære hjelm, når vi dyrker farlig sport, og ved at opretholde en sund og afbalanceret livsstil – med motion og næringsrig mad.

Ordliste

Cytoskelettet: En celles skelet, der består af filamenter og rør, som krydser hinanden for at skabe en stabil struktur. Cytoskelettet er cellens rygrad.

Neuron: En celle, der er unik for nervesystemet. Neuronen kommunikerer med andre celler ved hjælp af særlige forlængelser: dendritterne og aksonet.

Mikrotubuli: Små rørlignende strukturer, der er en del af cytoskelettet. De kan samles, skilles ad og samles igen alt efter cellens behov.

Tau-protein: Hjælpeproteiner, der støtter mikrotubuli og forhindrer, at de går i opløsning.

Fosforylgruppe: En gruppe af ilt- og fosforatomer, der er bundet sammen. For mange fosforylgrupper kan få tau-proteiner til at “sige deres job op”.

Neurofibrillær tangle (NFT): Et rodet virvar af tau-proteiner, der er blevet dårlige. NFT’er er giftige og kan skade eller endda dræbe neuroner.

Tauopati: En sygdom, hvor tau er den største ballademager.

Traumatisk hjerneskade: En skade på hjernen forårsaget af en udefrakommende ulykke.

Information om artiklen

Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i fravær af kommercielle eller økonomiske relationer, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.

[1] Pollard, T. D., Earnshaw, W. C., Lippincott-Schwartz, J., and Johnson, G. 2017. Cell Biology, 3rd Edn. Elsevier.

[2] GoedertM., og Spillantini, M. G. 2017. Udbredelse af tau-aggregater. Mol. Brain. 10:18. doi: 10.1186/s13041-017-0298-7

[3] Gao, Y., Tan, L., Yu, J. T. og Tan, L. 2018. Tau i Alzheimers sygdom: mekanismer og terapeutiske strategier. Curr. Alzheimer Res. 15:283-300. doi: 10.2174/1567205014666170417111859

[4] Katsumoto, A., Takeuchi, H., og Tanaka, F. 2019. Tau-patologi ved kronisk traumatisk encefalopati og Alzheimers sygdom: ligheder og forskelle. Front. Neurol. 10:980. doi: 10.3389/fneur.2019.00980

Reslan MA, Tabet M, Nickles R, Wang KKW og Kobeissy F (2022) Brain Disorders: Når ét dårligt protein ødelægger det hele. På forsiden. Young Minds. 10:755262. doi: 10.3389/frym.2022.755262
Ajithkumar Vasanthakumar
Indsendt: 25. november 2021; Godkendt: 31. august 2022; Udgivet online: 20. september 2022.
Copyright © 2022 Reslan, Tabet, Nickles, Wang og Kobeissy

Læs videre

Forbrændinger er almindelige skader, der opstår, når varme, varme væsker, kemikalier, elektricitet eller endda solen beskadiger huden. Nogle forbrændinger er milde, som f.eks. solskoldning, mens andre kan være så alvorlige, at de beskadiger muskler, knogler eller endda organer. Mens de fleste forbrændinger er smertefulde, kan de mest alvorlige faktisk være smertefri, fordi de ødelægger nerverne. Forbrændinger svækker også hudens naturlige barriere, hvilket øger risikoen for infektion. Kroppen heler forbrændinger i tre faser, men dybere forbrændinger tager længere tid at komme sig over og kan efterlade permanente ar. Behandlingen afhænger af sværhedsgraden – nogle forbrændinger kan køles med vand, mens andre kræver akut lægehjælp. Denne artikel undersøger, hvad der forårsager forbrændinger, hvordan de klassificeres, og hvordan de heler, hvilket hjælper børn og deres omsorgspersoner med at forstå, hvordan man forebygger, håndterer og kommer sig efter disse skader.

Forestil dig dine knogler som fundamentet i et hus – de holder ikke kun din krop oprejst, men beskytter også dine organer og hjælper endda med at producere blodceller. Knogler består af en kombination af kollagen, som giver dem fleksibilitet, og mineraler som calcium, som giver dem styrke, og de spiller en afgørende rolle i kroppen. Vidste du, at dine tænder også er afhængige af stærke knogler? Alveolærknoglen, som støtter dine tænder, skal forblive sund for at sikre, at dit smil forbliver stabilt. Inde i knoglerne findes der specielle celler: osteoblaster opbygger ny knogle, mens osteoklaster “nedbryder” den gamle knogle. Når disse celler er ude af balance, kan der opstå knogletab omkring tænderne, som det ses ved parodontitis, en almindelig mundsygdom hos voksne. For at forebygge parodontitis er det afgørende at opretholde god mundhygiejne, en sund kost og en afbalanceret livsstil. Disse ting øger chancerne for, at dine knogler og tænder forbliver stærke og beskyttede gennem hele dit liv.

Bæredygtigt udviklingsmål 8: Anstændigt arbejde og økonomisk vækst har til formål at hjælpe mennesker med at få sikre og retfærdige jobs og tjene nok penge til at forsørge deres familier og lokalsamfund. Dette mål handler om at hjælpe virksomheder med at vokse på en bedre måde og behandle arbejdstagere retfærdigt. At skabe et nyt produkt, hæve eller sænke arbejdstagernes lønninger eller ændre måden, hvorpå arbejdet udføres, indebærer risikable beslutninger, som virksomhedsejere skal overveje. I øjeblikket er et stort spørgsmål, om virksomhederne skal holde fast i traditionelle metoder eller investere i smarte robotter og kunstig intelligens, som kan hjælpe dem med at arbejde hurtigere og bedre. Disse valg kan se enkle ud, men de har vigtige konsekvenser: hvor mange mennesker der får arbejde, hvilken slags arbejde de udfører, og endda hvor meget penge de tjener. I denne artikel vil vi undersøge, hvordan teknologi kan forandre den måde, mennesker arbejder på, og hvordan forskere kan bruge matematiske modeller til at få et indblik i, hvordan fremtidens arbejdspladser kan komme til at se ud.

Alle føler sig bange nogle gange, men når en frygt bliver så stærk, at den forhindrer os i at gøre ting, vi gerne vil eller skal, og forstyrrer vores dagligdag, kan det betragtes som en fobi. At være bange for skræmmende ting, som højder, havet eller rotter, er godt og vigtigt for overlevelsen, men for meget frygt kan være skadelig og forårsage psykisk eller fysisk lidelse. Fobier udvikles på grund af mange faktorer. En faktor er genetik, hvilket betyder, at fobier kan nedarves i familien. Fobier kan også skyldes miljømæssige påvirkninger, såsom særligt skræmmende oplevelser. Derudover kan fobier opstå på grund af noget, der kaldes frygtkonditionering, hvor hjernen lærer at forbinde noget harmløst med en følelse af fare. Fobier kan endda udvikle sig ved at se en anden være bange for noget ( ). I denne artikel diskuterer vi nogle af de måder, hvorpå en fobi kan udvikle sig, og hvordan de kan behandles.